Cèl·lules d’adenocarcinoma pancreàtic humà que mostren activació d’autofàgia (punts verds) en resposta al tractament amb ABTL0812 (INC-UAB)

Un estudi amb participació de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), i liderat per l’Institut de Neurociències (INC-UAB), ha descrit un nou mecanisme d’acció pel qual el fàrmac antitumoral ABTL0812 indueix un gran estrès en les cèl·lules tumorals, que provoca la seva autodestrucció mitjançant el procés d’autofàgia. En l’actualitat, aquest fàrmac s’està provant en pacients amb càncer d’endometri i de pulmó escamós en estadis avançats, en combinació amb quimioteràpia.

El resultats, validats amb mostres de pacients oncològics, es publiquen a la revista Autophagy. El mecanisme està basat en la manipulació d’uns lípids cel·lulars, les dihidroceramides, i podria suposar una nova estratègia per atacar el càncer, segons expliquen els investigadors.

Així mateix, el treball demostra per primera vegada que es poden determinar gens d’aquest estrès cel·lular a la sang de pacients, mitjançant la quantificació dels mRNAs de dues proteïnes implicades (CHOP i TRIB3), que poden utilitzar-se com a marcadors de l’eficàcia del tractament.

L’equip d’investigadors, coordinat per José Miguel Lizcano, de l’INC i del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UAB, investiga des de fa temps el funcionament d’aquest fàrmac, desenvolupat per AbilityPharma. Aquesta biofarmacèutica volia que l’equip del Dr. Lizcano investigués el mecanisme d’acció antitumoral precís de la molècula ABTL0812. Des de llavors, l’estudi clínic en pacients i la recerca al laboratori han anat en paral·lel. Al 2016, quan es començava a administrar a pacients en estudis clínics, els investigadors van descriure que era el primer antitumoral que actuava induint una autofàgia massiva en les cèl·lules tumorals. En aquest moment, en què el fàrmac es troba en fase clínica 2, descobreixen com es produeix aquesta autofàgia tòxica. 

 

A CAUSA DE L’ALTERACIÓ D’UNS LIPIDS, LES DIHIDROCERAMIDES

“La mort de les cèl·lules tumorals es deu a l’alteració en la composició d’uns determinats lípids de les cèl·lules, les dihidroceramides, que provoca estrès al reticle endoplasmàtic, un orgànul cel·lular encarregat de la síntesi de proteïnes. El mal funcionament d’aquest orgànul causa una acumulació de proteïnes defectuoses, davant la qual les cèl·lules tumorals activen una resposta compensatòria que, mantinguda en el temps, fa que col·lapsin i programin la seva mort per autofàgia”, explica José Miguel Lizcano. 

Per estudiar el paper d’aquests lípids, investigadors del CSIC a l’Institut de Química Avançada a Catalunya (IQAC) liderats per les investigadores Gemma Fabrias i Fina Casas, ha sintetitzat compostos que indueixen augments en els nivells de dihidroceramides, ja sia inhibidors de l’enzim dihidroceramida desaturasa o substrats de conversió lenta. L’equip ha efectuat l’anàlisi de lipidomas de células i tumors, ha participat en la discussió de resultats i en la planificació dels experiments, tot aportant la seva experiència en l’estudi químic d’aquestes molècules.

L’estudi també proposa per què l’ABTL0812 no afecta les cèl·lules sanes: “El principal avantatge d’aquesta molècula és que la toxicitat que produeix és selectiva per a les cèl·lules cancerígenes. Això és perquè, per sobreviure a l’entorn hostil a què s’enfronten, les cèl·lules tumorals responen a l’estrès del reticle endoplasmàtic de manera exacerbada. El fàrmac les fa sobrepassar el nivell en què aquesta resposta és protectora, mentre que a la resta de cèl·lules no cancerígenes els queda encara molt marge. 

Els investigadors consideren que aquest nou mecanisme d’acció es pot estendre al tractament de diferents tipus de tumors d’una manera segura. De fet, a l’estudi també presenten resultats preliminars en models de càncer de pàncrees i de conductes biliars. Ability Pharmaceuticals presentarà els resultats d’aquesta investigació al congrés de l’Associació Americana per a la Recerca del Càncer (AACR) d’enguany. “La descripció completa del mecanisme d’acció d’ABTL0812 és un pas molt important per AbilityPharma, que demostra el gran treball de col·laboració realitzat entre l’empresa i l’INC. A més, l’estudi permet ampliar la validació de l’eficàcia del fàrmac en diferents tipus de càncer, més enllà del càncer d’endometri i de pulmó, que ja compten amb resultats positius”, explica Carles Domènech, president executiu d’AbilityPharma.

En l’estudi també han participat investigadors de la Universidad Complutense de Madrid, l’Institut Català d’Oncologia (ICO), el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL).

La investigació ha estat finançada amb ajudes del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) i del Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER) (RTC-2017-6261-1 i IPT-2012-0614-010000), d’ACCIO (Generalitat de Catalunya), del Centre pel Desenvolupament Tecnològic Industrial (CDTI) i de l’Empresa Nacional d’Innovació Societat Anònima (ENISA).

 

Referència: Muñoz-Guardiola P, Casas J, Megías-Roda E, Solé S, Perez-Montoyo H, Yeste-Velasco M, Erazo T, Diéguez-Martínez N, Espinosa-Gil S, Muñoz-Pinedo C, Yoldi G, Abad JL, Segura MF, Moran T, Romeo M, Bosch-Barrera J, Oaknin A, Alfón J, Domènech C, Fabriàs G, Velasco G, Lizcano JM. The Anti-Cancer Drug ABTL0812 Induces ER Stress-Mediated Cytotoxic Autophagy by Increasing Dihydroceramide Levels in Cancer Cells. Autophagy. 2020 May 13. doi: 10.1080/15548627.2020.1761651