Les cèl·lules canceroses no actuen soles. Mitjançant complexes xarxes de comunicació i vies de senyalització, les cèl·lules tumorals i el seu microambient coordinen respostes adaptatives que impulsen la resistència als fàrmacs. Comprendre aquestes interaccions és clau per millorar el tractament del càncer.
Els tumors són sistemes multicel·lulars dinàmics en què les cèl·lules canceroses es comuniquen contínuament amb les cèl·lules estromals i immunitàries del seu entorn. Aquesta comunicació intercel·lular modela l’evolució tumoral, afavoreix la resistència a les teràpies i limita l’eficàcia dels tractaments (Hanahan i Weinberg, 2011; Meads et al., 2009). Mitjançant l’estudi de vies de senyalització i interactomes en models avançats d’organoides de càncer de pàncrees, CancerScan pretén descobrir mecanismes de resistència que es puguin aprofitar per millorar estratègies terapèutiques personalitzades per a cada pacient.
La progressió del càncer i la resposta a la teràpia no estan determinades únicament per alteracions genètiques dins de les cèl·lules tumorals. Més aviat, emergeixen d’una complexa xarxa d’interaccions entre les cèl·lules canceroses i el seu microambient, conegut com a microambient tumoral (TME). Aquestes interaccions depenen d’una comunicació coordinada entre cèl·lules mediada per factors solubles, contacte cel·lular directe i vesícules extracel·lulars (EVs), que conjuntament configuren el comportament i l’adaptabilitat del tumor (Dagogo-Jack i Shaw, 2018; Truong i Pauklin, 2021).
En càncers altament agressius com l’adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC), aquesta xarxa de comunicació té un paper especialment crític. Components estromals densos, infiltrats immunitaris i matrius extracel·lulars alterades creen un microambient que afavoreix activament la supervivència tumoral i confereix resistència a la quimioteràpia (Meads et al., 2009; Truong i Pauklin, 2021). Com a resultat, fins i tot tractaments que ataquen eficaçment les cèl·lules canceroses en models in vitro simplificats sovint fracassen en pacients.
La comunicació cel·lular com a motor de la resistència als fàrmacs
La comunicació entre cèl·lules permet a les cèl·lules tumorals detectar i respondre a l’estrès ambiental, inclosa la pressió terapèutica. Els senyals intercanviats entre cèl·lules canceroses i cèl·lules estromals o immunitàries poden activar vies de supervivència, induir plasticitat fenotípica i promoure l’aparició d’estats cel·lulars tolerants als fàrmacs. Actualment, aquestes respostes adaptatives es reconeixen com a grans contribuents a la malaltia residual mínima i a la recaiguda tumoral (Dagogo-Jack i Shaw, 2018).
Les vesícules extracel·lulars han emergit com a mediadors clau d’aquesta comunicació. Mitjançant la transferència de proteïnes, àcids nucleics i metabòlits entre cèl·lules, les EVs permeten una ràpida reprogramació tant de cèl·lules canceroses com no canceroses. En el càncer de pàncrees, s’ha demostrat que la senyalització mediada per EVs modula la immunosupressió, promou la transició epiteli-mesènquima i augmenta la resistència a agents quimioterapèutics (Boelens et al., 2014; Binenbaum et al., 2018; Becker et al., 2016).
Cartografiant vies de senyalització mitjançant interactomes basats en organoides
Per desentrellar aquestes complexes xarxes de comunicació, CancerScan es basa en models avançats d’organoides tumorals que conserven característiques clau del microambient tumoral. Combinant cèl·lules de càncer de pàncrees amb components estromals i immunitaris rellevants, aquests models permeten investigar sistemàticament les vies de senyalització sota condicions de tractament controlades que reflecteixen millor els tumors dels pacients.
Dins de CancerScan, l’IQAC-CSIC contribueix caracteritzant l’interactoma molecular que emergeix entre diferents poblacions cel·lulars dins dels organoides de càncer de pàncrees, tant abans com després del tractament amb agents quimioterapèutics clínicament rellevants. Mitjançant aproximacions basades en proteòmica, inclosa l’anàlisi de proteïnes derivades de cèl·lules i associades a EVs, el CSIC investiga com es reorganitzen les xarxes de comunicació intercel·lular en resposta a la teràpia. Comparar organoides exposats a diferents fàrmacs permet identificar vies de comunicació i nodes d’interacció proteica associats a sensibilitat o resistència diferencial als tractaments.
Integrant dades proteòmiques de l’interactoma amb lectures funcionals de resposta als fàrmacs, aquest enfocament va més enllà de l’anàlisi d’una sola via. En canvi, captura la resistència com un fenomen a escala de xarxa impulsat per adaptacions coordinades entre múltiples tipus cel·lulars (Hanahan i Weinberg, 2011; Meads et al., 2009).
De les xarxes de comunicació a les estratègies de tractament personalitzat
Comprendre la resistència als fàrmacs en càncer requereix estudiar els tumors com a sistemes comunicatius i no com a cèl·lules aïllades. Integrant experiments basats en organoides amb anàlisis exhaustives de senyalització i interactomes, CancerScan busca descobrir com la comunicació cel·lular impulsa la resistència als tractaments en el càncer de pàncrees.
Aquest coneixement proporciona una base mecanística per construir bessons digitals tumorals biològicament realistes i desenvolupar estratègies terapèutiques personalitzades capaces d’anticipar i contrarestar respostes adaptatives del tumor. En última instància, desxifrar les xarxes de comunicació del càncer ofereix una via cap a teràpies més eficaces i duradores per als pacients.
Referències
Becker, A. et al. (2016). Extracellular vesicles in cancer: Cell-to-cell mediators of metastasis. Cancer Cell, 30(6), 836–848.
Binenbaum, Y. et al. (2018). Transfer of miRNA in macrophage-derived exosomes induces drug resistance in pancreatic adenocarcinoma. Cancer Research, 78(18), pp. 5287–5299.
Boelens, M.C. et al. (2014). Exosome transfer from stromal to breast cancer cells regulates therapy resistance pathways. Cell, 159(3), pp. 499–513.
Dagogo-Jack, I. and Shaw, A.T. (2018). Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nature Reviews Clinical Oncology, 15(2), pp. 81–94.
Drost, J. and Clevers, H. (2018). Organoids in cancer research. Nature Reviews Cancer, 18(7), pp. 407–418.
Hanahan, D. and Weinberg, R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), pp. 646–674.
Meads, M.B., Gatenby, R.A. and Dalton, W.S. (2009). Environment-mediated drug resistance: a major contributor to minimal residual disease. Nature Reviews Cancer, 9(9), pp. 665–674.
Truong, L.H. and Pauklin, S. (2021). Pancreatic cancer microenvironment and cellular composition: current understandings and therapeutic approaches. Cancers, 13(19), 5028.
Comunicació Projecte CancerScan