Els medicaments actuen en l’organisme en unir-se a dianes específiques per prevenir, alleujar o tractar malalties, modulant processos biològics concrets. No obstant això, no sempre són tan eficaços com es desitjaria, el que representa un desafiament continu per a la investigació. Un dels reptes actuals en aquest aspecte, i no gaire estudiat fins la data, és conèixer les diferents formes que poden adoptar els fàrmacs quan s’uneixen al seu objectiu en l’organisme. Comprendre millor aquestes diferents formes pot ajudar a dissenyar medicaments més efectius i específics. Això permetria, per exemple, reduir efectes secundaris adversos.
En els últims anys, aquesta estratègia ha estat clau, per exemple, per guiar el desenvolupament de nous candidats a fàrmacs contra el càncer i antibiòtics. No obstant això, per aprofitar-ne tot el potencial, és essencial comptar amb mètodes que permetin obtenir ràpidament l’heterogeneïtat de formes o conformacions, idealment sense la necessitat d’experiments, mesuraments i anàlisis extensius.
Un estudi realitzat per l’investigador Francesco Colizzi, de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC), del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC), desenvolupa un nou enfocament basat en recreacions virtuals, per rastrejar totes les possibles formes que poden adoptar els fàrmacs quan s’uneixen al receptor.
L’estudi, publicat a The Journal of Physical Chemistry Letters, aporta nous coneixements en ciència bàsica per accelerar el disseny de fàrmacs més eficaços.
Explorant el món amagat dels medicament
Els fàrmacs (lligands), un cop a l’interior del cos, s’uneixen a la diana (receptors) i així activen o bloquegen una funció cel·lular particular. Però no sempre adopten la mateixa manera quan s’uneixen als receptors, sinó que poden canviar i adoptar diverses conformacions diferents, algunes de les quals són més freqüents i d’altres menys. Això fa que la selectivitat i l’activitat d’un fàrmac pugui variar.
Avui dia es busca informació sobre els canvis de forma als receptors dels medicaments, però encara es tenen poc en compte –potser perquè són difícils de detectar– les formes alternatives que poden adoptar els medicaments després d’unir-se al receptor.
L’interessant és que l’estudi de les diferents formes en què un possible medicament s’uneix al receptor pot proporcionar informació sobre la força d’alguns «punts d’ancoratge» entre el lligand i la diana (receptor).
Aquest és l’enfocament que han aplicat els investigadors de l’IQAC en aquest estudi per comprendre millor com la plitidepsina (un compost d’origen marí comercialitzat per PharmaMar) s’uneix a la diana i quines són les interaccions clau. Fa uns anys la plitidepsina va entrar en assajos clínics per a la COVID-19, i s’espera que els resultats puguin aportar idees per millorar altres medicaments que ja són al mercat. En el cas concret de la plitidepsina, “no es coneixia bé com funcionava, però se sabia que hi havia algunes modificacions en la seva estructura que feien caure dràsticament l’activitat”, explica Francesco Colizzi.
«Per aquest motiu, no podem subestimar aquestes formes alternatives, encara que siguin menys freqüents, ja que podrien ser clau per millorar els medicaments, proporcionant idees per fer petites modificacions a l’estructura química dels fàrmacs que els facin més eficaços o selectius», explica Francesco Colizzi, investigador de l’IQAC-CSIC i autor de l’estudi.
Les formes més comunes es poden estudiar amb tècniques experimentals rutinàries de laboratori, però les menys freqüents sovint s’escapen de la detecció amb aquestes mateixes tècniques. S’estima que per a dianes molt estudiades, fins al 30% de les estructures 3D presenten informació incompleta sobre les possibles conformacions del fàrmac unit al receptor
A més, les tècniques experimentals solen ser costoses i lentes, i els models computacionals actuals tenen dificultats per captar la complexitat de molècules més grans, com ara els productes naturals.
Tècniques avançades per veure el moviment molecular
En aquest treball, s’ha desenvolupat un enfocament computacional basat en simulacions moleculars amb exploració ampliada que permet visualitzar i quantificar aquestes formes ocultes més complexes de detectar amb mètodes experimentals o amb els mètodes computacionals aplicats fins ara. «De vegades, quan mirem una estructura 3D d’un complex lligand-receptor, tendim a oblidar que aquests complexos són només una instantània de com tots dos interactuen i, a més, la seva dinàmica pot anar més enllà del que es podria detectar amb mètodes estàndard de dinàmica molecular. Per això, l’ús de tècniques avançades d’exploració de moviment molecular ha estat clau per estudiar-les”, afegeix Colizzi.
Reconstruir totes aquestes conformacions podria ajudar a dissenyar medicaments més potents, combinant les característiques més efectives de diferents formes moleculars. A més, aquest nou enfocament proporciona informació clau sobre com els fàrmacs interactuen amb els seus receptors, cosa que milloraria la precisió en el disseny de nous fàrmacs.
«Aquest estudi el vam iniciar fa anys explorant els moviments i les diferents formes de la plitidepsina, un compost marí que en aquell període entrava en assaigs clínics per a la COVID-19. Després, em vaig adonar que el mateix mètode podia aplicar-se, de manera general, per estudiar les formes alternatives dels medicaments en diversos sistemes», conclou Colizzi.
F. Colizzi. Leveraging Cryptic Ligand Envelopes through Enhaced Molecular Simulations. The Journal of Physical Chemistry Letters. DOI: 10.1021/acs.jpclett.4c03215