Investigadors de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC) del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) han desenvolupat una sèrie de candidats a fàrmacs activables per llum que podrien servir com a tractament potencial per a la psoriasi. Els resultats d’aquest estudi reforcen el concepte que la fotofarmacologia es pot aplicar per activar de manera localitzada fàrmacs administrats a nivell de tot l’organisme (sistèmicament). Aquest avenç obre la porta a tractaments dirigits i menys invasius per a malalties de la pell, com la psoriasi.
Aquest treball, publicat a la revista ACS Central Science, s’ha dut a terme en col·laboració amb l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Bellvitge (IDIBELL) i l’Institut de Neurociències (UBneuro) de la Universitat de Barcelona, juntament amb dues universitats dels Estats Units —la Universitat Johns Hopkins i la Universitat de Purdue— i l’empresa farmacèutica Eli Lilly and Company.
Nova generació de fàrmacs
Les molècules fotosensibles no exerceixen cap efecte quan s’administren, però canvien la seva estructura quan són il·luminades sota condicions de llum particulars, de manera que es pot induir un efecte sobre receptors diana sota control lumínic. Això permetria un control extern de l’efecte terapèutic d’aquesta nova generació de fàrmacs amb una major precisió, reduint els efectes secundaris i obrint nous camins cap a teràpies altament específiques per al dolor, el càncer o el Parkinson, entre d’altres.
La implementació d’enfocaments fotofarmacològics per al desenvolupament terapèutic es veu de vegades obstaculitzada per diversos reptes, sent la penetració limitada de la llum un dels més significatius. En aquest sentit, el teixit més accessible en humans per a les teràpies basades en la llum és la pell, per a la qual diverses malalties encara requereixen tractaments adequats i econòmicament disponibles.
Malalties amb necessitats clíniques no cobertes
Entre les malalties de la pell, la psoriasi és una de les més prevalents i debilitants, amb un 3 % de la població mundial afectada i un 30 % que encara no disposa de tractaments adequats i assequibles.
Recentment s’han aprovat nous fàrmacs per a la psoriasi moderada a greu, molts d’ells basats en productes biològics dirigits a les citocines, petites proteïnes clau per a la comunicació entre cèl·lules, especialment en el sistema immunitari, regulant la inflamació i la resposta a infeccions, entre altres funcions. Tot i que aquests nous tractaments produeixen una reducció significativa de la inflamació associada a la psoriasi i presenten menys efectes secundaris, continuen tenint un cost molt elevat. A més, l’ús d’aquests tractaments biològics no està indicat per a la psoriasi localitzada, que es classifica com a lleu, i alguns pacients pateixen aquestes lesions en àrees sensibles.
L’activació del receptor de la vitamina D (VDR) ha demostrat tenir efectes beneficiosos en la psoriasi. Tanmateix, el seu paper clau en el metabolisme del calci limita les aplicacions clíniques a causa del risc d’una desregulació potencialment mortal del calci (hipercalcèmia), que pot provocar patologies greus com malformacions òssies. Tot i que diverses empreses farmacèutiques han desenvolupat programes de recerca de fàrmacs d’administració oral dirigits al VDR que manquin d’aquests efectes secundaris, cap medicament ha arribat encara al mercat. Les opcions més habituals continuen sent formulacions tòpiques amb una activitat limitada que, a més, requereixen monitoratge mèdic a causa de la seva estreta finestra terapèutica.
«L’objectiu d’aquest estudi va ser el disseny i la síntesi d’una sèrie de molècules fotocontrolables agonistes del VDR», explica el Dr. Xavier Rovira, investigador de l’IQAC-CSIC. «Finalment, es va treballar amb una molècula optimitzada, PhotoVDRM, que és inactiva en la foscor i es pot activar selectivament amb llum utilitzant longituds d’ona o colors específics, incloent-hi la llum blava visible, que no és fototòxica, i la UVB, utilitzades en tractaments actuals», aclareix Rovira.
Es van realitzar proves in vivo en models de ratolí, aconseguint una reducció de la inflamació cutània sense provocar els efectes secundaris habituals associats a l’activació del receptor de la vitamina D. «Aquesta activació dirigida va produir un efecte terapèutic robust sense hipercalcèmia sistèmica, abordant així, a nivell preclínic, un important obstacle històric per als tractaments amb agonistes del VDR en assaigs clínics», declara Amadeu Llebaria, de l’IQAC-CSIC.
Aquesta estratègia basada en la fotofarmacologia, obre el camí cap a teràpies més segures que actuen sobre el receptor de la vitamina D. En el futur, podria aplicar-se a altres malalties mediades pel VDR, oferint un enfocament general per desenvolupar tractaments més precisos i segurs.
Rovira X, Espada A, Serra C, et al. Light-Regulated Agonists Spatiotemporally Activating the Vitamin D Receptor Mitigate Psoriasis-like Inflammation in Mice without Inducing Hypercalcemia. ACS Cent Sci. 2025; https//doi.org/10.1021/acscentsci.5c00987