Un estudi en fase preclínica dut a terme per l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC) i l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB), tots dos del CSIC, ha desenvolupat una estratègia que permet forçar l’eliminació de proteïnes que ajuden els tumors a sobreviure a la quimioteràpia. La troballa obre una nova via per fer front a la resistència als tractaments contra el càncer, un dels principals reptes de l’oncologia. La recerca, publicada a la revista Nature Communications, suposa una prova de concepte d’un nou mecanisme de degradació induïda de proteïnes nocives, que amplia les possibilitats de desenvolupar teràpies més eficaces en el futur.
“Els nostres resultats presenten una metodologia experimental optimitzada, alternativa a la via convencional de degradació induïda. Aquest enfocament permetria dissenyar tractaments més precisos contra malalties com el càncer, així com superar o fins i tot revertir la quimioresistència en determinats casos”, explica Bernat Crosas, investigador del CSIC a l’IBMB, que ha liderat la recerca juntament amb Gemma Fabriàs, investigadora de l’IQAC-CSIC i del CIBEREHD, i Jordi Bujons, de l’IQAC-CSIC. En el treball també hi ha participat personal investigador de la Universitat de Barcelona.
Sistema de reciclatge de proteïnes
Les nostres cèl·lules disposen d’una sofisticada maquinària encarregada d’eliminar proteïnes defectuoses o innecessàries: el sistema ubiquitina-proteasoma, que constitueix una via de reciclatge del material proteic. En aquest procés, les proteïnes que han de ser destruïdes són “etiquetades” amb una molècula, la ubiquitina, de manera que són reconegudes i degradades pel proteasoma, un orgànul present en totes les cèl·lules.
En els darrers anys s’han desenvolupat noves eines, encara experimentals, per eliminar proteïnes nocives de l’organisme basant-se en la intervenció del proteasoma. Una d’aquestes són els anomenats Protacs (de l’anglès Proteolytic Targeting Chimeras), molècules dissenyades per desencadenar el procés d’etiquetatge de les proteïnes diana amb ubiquitina i induir-ne la destrucció. Tanmateix, aquest enfocament presenta limitacions, ja que depèn de mecanismes cel·lulars molt específics que no sempre funcionen correctament.
“El procés convencional funciona com un sistema de recollida de residus: primer s’etiqueten els ‘residus’ amb unitats d’ubiquitina i després es transporten fins a la planta de reciclatge, el proteasoma”, explica Mireia Casasampere, investigadora de l’IQAC-CSIC i primera autora del treball. “No obstant això, aquest sistema pot no ser del tot eficient, ja que depèn de diversos passos intermedis des de l’etiquetatge fins a l’eliminació de la proteïna”, afegeix.
Drecera per digerir la “brossa” cel·lular
Aquesta recerca explora una estratègia alternativa basada a esquivar la fase d’etiquetatge i enviar les proteïnes directament al proteasoma. “En aquest cas, portem les proteïnes directament al sistema de reciclatge cel·lular”, explica Tania Roda, també investigadora de l’IQAC-CSIC.
L’equip ha dissenyat i sintetitzat noves molècules tipus Protac capaces de dirigir cap al proteasoma dues proteïnes rellevants en càncer, sense requerir l’etapa intermèdia d’ubiquitinació: IMPDH2, una enzima clau en la replicació cel·lular i, per tant, relacionada amb el creixement tumoral, i CERT1, una proteïna transportadora lipídica implicada en processos de mort de les cèl·lules tumorals. Les molècules Protacs dissenyades són modulars: una part reconeix la proteïna que es vol eliminar (IMPDH2 o CERT1), mentre que l’altra es connecta amb una partícula del proteasoma (USP14) que en regula l’activitat.
Tal com explica Gemma Fabriàs, “són molècules d’alta afinitat que s’uneixen a la proteïna diana i la vehiculen fins al lloc precís on serà degradada i destruïda”. Es tracta d’un mecanisme d’acció més simple i eficient. El resultat és la inactivació de la cèl·lula tumoral, que ja no pot replicar-se, o bé la seva mort per apoptosi.
Degradació dirigida
Les proves realitzades amb cèl·lules canceroses han demostrat l’efectivitat i el potencial d’aquesta nova estratègia de degradació dirigida, evitant algunes de les limitacions de les tecnologies existents, que depenen de mecanismes cel·lulars específics que no sempre funcionen correctament en determinats contextos patològics.
A més, els resultats suggereixen que, en eliminar CERT1, les cèl·lules tumorals recuperen la sensibilitat a alguns tractaments de quimioteràpia. “Si es bloqueja CERT1 en alguns carcinomes, la quimioteràpia pot tornar a funcionar. Tot i que els nostres resultats són molt preliminars, obren una possible via perquè els tumors tornin a respondre als tractaments, reduint la resistència, un problema molt comú en càncer. De fet, en alguns tipus de càncer, entre el 60% i el 90% dels pacients poden desenvolupar resistència a la quimioteràpia, una situació que es pot agreujar en casos de metàstasi”, conclou Bernat Crosas.
Actualment, l’equip està centrat a optimitzar aquestes molècules per millorar-ne l’eficàcia i l’especificitat, així com a explorar la seva aplicació en models més avançats amb vista a una possible aplicació clínica.
Aquest enfocament, tot i ser preliminar, és molt prometedor i amplia les eines disponibles per a la degradació dirigida de proteïnes, i podria contribuir al desenvolupament de futures teràpies més precises contra malalties complexes com el càncer, o altres patologies en què s’hagi identificat una proteïna diana.
Aquesta recerca ha estat finançada pel Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats, i pels fons Next Generation de la Unió Europea, a través de la Plataforma PTI Salut Global del CSIC i la Generalitat de Catalunya.
Casasampere, M., Carneros, H., Roda, T. et al. Expanding the targeted protein degradation approach with small molecule chimeras directed to the 26S proteasome. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71132-5
Ana Sotres / IQAC-CSIC Comunicació
CSIC Comunicació Cataluña