Las células cancerosas no actúan solas. A través de complejas redes de comunicación y vías de señalización, las células tumorales y su microambiente coordinan respuestas adaptativas que impulsan la resistencia a los fármacos. Comprender estas interacciones es clave para mejorar el tratamiento del cáncer.
Los tumores son sistemas multicelulares dinámicos en los que las células cancerosas se comunican continuamente con las células estromales e inmunitarias circundantes. Esta comunicación intercelular moldea la evolución tumoral, favorece la resistencia a las terapias y limita la eficacia de los tratamientos (Hanahan y Weinberg, 2011; Meads et al., 2009). Mediante el estudio de vías de señalización e interactomas en modelos avanzados de organoides de cáncer de páncreas, CancerScan pretende descubrir mecanismos de resistencia que puedan aprovecharse para mejorar estrategias terapéuticas personalizadas para cada paciente.
La progresión del cáncer y la respuesta a la terapia no están determinadas únicamente por alteraciones genéticas dentro de las células tumorales. Más bien, surgen de una compleja red de interacciones entre las células cancerosas y su microambiente circundante, conocido como microambiente tumoral (TME). Estas interacciones dependen de una comunicación coordinada entre células mediada por factores solubles, contacto celular directo y vesículas extracelulares (EVs), que en conjunto configuran el comportamiento y la adaptabilidad del tumor (Dagogo-Jack y Shaw, 2018; Truong y Pauklin, 2021).
En cánceres altamente agresivos como el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), esta red de comunicación desempeña un papel especialmente crítico. Componentes estromales densos, infiltrados inmunitarios y matrices extracelulares alteradas crean un microambiente que favorece activamente la supervivencia tumoral y confiere resistencia a la quimioterapia (Meads et al., 2009; Truong y Pauklin, 2021). Como resultado, incluso tratamientos que atacan eficazmente las células cancerosas en modelos in vitro simplificados suelen fracasar en pacientes.
La comunicación celular como motor de la resistencia a los fármacos
La comunicación entre células permite a las células tumorales detectar y responder al estrés ambiental, incluida la presión terapéutica. Las señales intercambiadas entre células cancerosas y células estromales o inmunitarias pueden activar vías de supervivencia, inducir plasticidad fenotípica y promover la aparición de estados celulares tolerantes a los fármacos. Actualmente, estas respuestas adaptativas se reconocen como importantes contribuyentes a la enfermedad residual mínima y a la recaída tumoral (Dagogo-Jack y Shaw, 2018).
Las vesículas extracelulares han emergido como mediadores clave de esta comunicación. Mediante la transferencia de proteínas, ácidos nucleicos y metabolitos entre células, las EVs permiten una rápida reprogramación tanto de células cancerosas como no cancerosas. En el cáncer de páncreas, se ha demostrado que la señalización mediada por EVs modula la inmunosupresión, promueve la transición epitelio-mesénquima y aumenta la resistencia a agentes quimioterapéuticos (Boelens et al., 2014; Binenbaum et al., 2018; Becker et al., 2016).
Cartografía de vías de señalización mediante interactomas basados en organoides
Para desentrañar estas complejas redes de comunicación, CancerScan se basa en modelos avanzados de organoides tumorales que conservan características clave del microambiente tumoral. Al combinar células de cáncer de páncreas con componentes estromales e inmunitarios relevantes, estos modelos permiten investigar sistemáticamente las vías de señalización bajo condiciones de tratamiento controladas que reflejan mejor los tumores de los pacientes.
Dentro de CancerScan, IQAC-CSIC contribuye caracterizando el interactoma molecular que surge entre distintas poblaciones celulares dentro de organoides de cáncer de páncreas, tanto antes como después del tratamiento con agentes quimioterapéuticos clínicamente relevantes. Mediante enfoques basados en proteómica, incluido el análisis de proteínas derivadas de células y asociadas a EVs, el CSIC investiga cómo se reorganizan las redes de comunicación intercelular en respuesta a la terapia. Comparar organoides expuestos a distintos fármacos permite identificar vías de comunicación y nodos de interacción proteica asociados a sensibilidad o resistencia diferencial a los tratamientos.
Al integrar datos proteómicos del interactoma con lecturas funcionales de respuesta a fármacos, este enfoque va más allá del análisis de una sola vía. En cambio, capta la resistencia como un fenómeno a nivel de red impulsado por adaptaciones coordinadas entre múltiples tipos celulares (Hanahan y Weinberg, 2011; Meads et al., 2009).
De las redes de comunicación a las estrategias de tratamiento personalizado
Comprender la resistencia a los fármacos en cáncer requiere estudiar los tumores como sistemas comunicativos y no como células aisladas. Al integrar experimentos basados en organoides con análisis exhaustivos de señalización e interactomas, CancerScan busca descubrir cómo la comunicación celular impulsa la resistencia a los tratamientos en el cáncer de páncreas.
Este conocimiento proporciona una base mecanística para construir gemelos digitales tumorales biológicamente realistas y desarrollar estrategias terapéuticas personalizadas capaces de anticipar y contrarrestar respuestas adaptativas del tumor. En última instancia, descifrar las redes de comunicación del cáncer ofrece una vía hacia terapias más eficaces y duraderas para los pacientes.
Referencias
Becker, A. et al. (2016). Extracellular vesicles in cancer: Cell-to-cell mediators of metastasis. Cancer Cell, 30(6), 836–848.
Binenbaum, Y. et al. (2018). Transfer of miRNA in macrophage-derived exosomes induces drug resistance in pancreatic adenocarcinoma. Cancer Research, 78(18), pp. 5287–5299.
Boelens, M.C. et al. (2014). Exosome transfer from stromal to breast cancer cells regulates therapy resistance pathways. Cell, 159(3), pp. 499–513.
Dagogo-Jack, I. and Shaw, A.T. (2018). Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nature Reviews Clinical Oncology, 15(2), pp. 81–94.
Drost, J. and Clevers, H. (2018). Organoids in cancer research. Nature Reviews Cancer, 18(7), pp. 407–418.
Hanahan, D. and Weinberg, R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), pp. 646–674.
Meads, M.B., Gatenby, R.A. and Dalton, W.S. (2009). Environment-mediated drug resistance: a major contributor to minimal residual disease. Nature Reviews Cancer, 9(9), pp. 665–674.
Truong, L.H. and Pauklin, S. (2021). Pancreatic cancer microenvironment and cellular composition: current understandings and therapeutic approaches. Cancers, 13(19), 5028.
Comunicación Proyecto CancerScan
