QUÍMICA MÉDICA
Jefe de grupo: Amadeu Llebaria
El grupo de Química Médica tiene como objetivo el desarrollo de moléculas activas en procesos biológicamente relevantes, incluyendo la química médica y la química biológica. Los proyectos de investigación se sitúan en el umbral entre la química y la biología con el objetivo de encontrar moléculas útiles como herramientas de investigación para estudiar procesos y mecanismos básicos así como desarrollar nuevas terapias para enfermedades. Los principales temas de investigación incluyen la fotofarmacologia, la inmunoterapia y métodos químicos para el marcaje de proteínas nativas.
web del grupo: http://www.iqac.csic.es/mcs
LÍNEAS DE PROYECTO
Las actividades de investigación del grupo de Química Médica se centran en el desarrollo de fármacos y en la biología química, orientadas a obtener nuevos compuestos biológicamente activos y su aplicación en nuevas terapias, así como el desarrollo de nuevas herramientas de investigación farmacológica. Las principales líneas de investigación actuales incluyen:
Fotofarmacología – Compuestos fotoreversibles (photoswitches)
La administración de un ligando fotocontrolado en combinación con iluminación limitada en el espacio y en el tiempo puede proporcionar un nuevo grado de control y regulación de la actividad de un receptor. Este método permitiría centrar la acción del ligando, controlar la ubicación y la extensión temporal de sus efectos. Cuando se aplica in vivo, el uso de la fotoregulación puede reducir los efectos secundarios seleccionando receptores ubicados en tejidos específicos, y estableciendo pautas de medicación personalizadas a las necesidades de cada paciente.
En particular, la fotoisomerización de azobenzenos permite controlar funciones biológicas. Hemos obtenido fenilazopiridinas con actividad dependiente de la luz como moduladores alostéricos negativos (NAM) del subtipo 5 del receptor metabotrópico de glutamato (mGlu5), que dan lugar a perfiles farmacológicos atípicos, tanto in vitro como in vivo, en estudios de motilidad de larvas de pez cebra y en la regulación de los efectos antinociceptivos en ratones. De esta manera, la administración local de un compuesto fotoreversible combinado con la iluminación en los tejidos periféricos de roedores o en el cerebro resulta en un efecto analgésico preciso, dependiente de la iluminación y ajustable externamente.
Por otra parte, los moduladores alostéricos fotoreversibles azobenzénicos de mGlu4 permiten el control de la actividad del receptor endógeno con luz y la inhibición reversible de los síntomas persistentes de dolor mediante el fotocontrol del receptor en ubicaciones específicas del cerebro de animales que se mueven libremente.
Estos compuestos se pueden utilizar para definir tratamientos terapéuticos nuevos y más precisos y para estudiar in vivo los roles fisiológicos de los receptores.
Fotofarmacología – Compuestos fotolábiles (caged compounds)
Otro método para controlar la actividad de los compuestos terapéuticos mediante la luz es utilizando compuestos fotolábiles. Se trata de compuestos activos bloqueados (caged compounds) por la unión de algún grupo que hace que sean inactivos mientras están bloqueados, y que dan lugar a la liberación controlada del compuesto activo cuando se irradian con luz.
El JF-NP-26 es un derivado de raseglurant, un modulador alostérico negativo del receptor mGlu5, unido a una cumarina. La irradiación con luz de JF-NP-26 induce una reacción fotoquímica que libera el compuesto activo, que controla de forma efectiva la actividad del receptor mGlu5 tanto en los sistemas de expresión ectópica como en las neuronas primarias estriatales.
Tras la administración sistémica de JF-NP-26 en ratones, la iluminación local con luz LED, ya sea del tálamo como de los tejidos periféricos, induce analgesia dependiente de la luz tanto en modelos de dolor inflamatorio neuropático como agudos/tónicos.
Este es el primer ejemplo de fotocontrol de analgesia in vivo utilizando un modulador alostérico negativo del receptor mGlu5 bloqueado.
Inmunoterapia – Análogos no glicosídicos de α-GalCer como activadores de células NKT
Las células NKT, una subpoblación única de células T con propiedades inmunomoduladoras implicadas en un amplio abanico de respuestas inmunitarias, son estimuladas por antígenos glicolípidos, particularmente por alfa-galactosilceramida (α-GalCer).
El α-GalCer muestra una potencia excepcional en la estimulación de las células NKT que se ha asociado a diferentes efectos secundarios. Además, induce simultáneamente la expresión de citocinas Th1 y Th2, que tienen funciones biológicas contrapuestas. Por este motivo se están desarrollando nuevos compuestos que permitan una modulación selectiva de producción de citocinas.
En nuestro grupo hemos desarrollado una nueva familia de análogos no glicosídicos del α-GalCer que presentan una elevada actividad in vitro para estimular la proliferación de células NKT y una liberación selectiva y potente de citocinas con alta eficiencia.
Estos compuestos pueden tener aplicación en la inmunoterapia del cáncer, para la estimulación cooperativa del sistema inmunitario del paciente y como adyuvantes de vacunas en enfermedades autoinmunes o infecciones.
Marcaje selectivo de proteínas nativas
Hemos desarrollado un método de marcaje de proteínas que consiste en la conjugación selectiva y controlada cinéticamente sobre residuos de lisina expuestos en la superficie de la proteína cerca del sitio de unión del ligando.
Este método está basado en reacciones químicas click bioortogonales, en las que una síntesis rápida de triazoles a partir de componentes azida y alquinos químicamente estables da lugar a una biblioteca de ligandos imino o tioazúcar diversamente sustituidos en N o S. La afinidad por las proteínas del ligando similar al azúcar con un grupo de NHS-éster de vida corta dirige la reacción química hacia un grupo amino terminal de una lisina específica en la proteína nativa.
Esto se traduce en un método químico práctico para el marcaje covalente selectivo de proteínas nativas con alta afinidad sin requerir una modificación genética o química previa de la proteína. Su modularidad permite la aplicación para múltiples proteínas y ligandos.
Personal científico
Amadeu Llebaria
Investigador Científico
amadeu.llebaria@iqac.csic.es
Personal de laboratorio
Carme Serra
Investigadora contratada
carme.serra@iqac.csic.es
Juan Lorenzo Catena
Investigador contratado
juanlo.catena@iqac.csic.es
Silvia Panarello
Investigadora contratada
silvia.panarello@iqac.csic.es
Xavier Rovira
Investigador Ramon y Cajal
xavier.rovira@iqac.csic.es
Lourdes Muñoz
Técnica Superior
lourdes.munoz@iqac.csic.es
Laia Josa Culleré
Investigadora postdoctoral Marie Sklodowska-Curie
laia.josacullere@iqac.csic.es
Elisabet Perez
Investigadora postdoctoral
Gloria Somalo
Investigadora predoctoral
gloria.somalo@iqac.csic.es
Anna Duran
Investigadora predoctoral
anna.duran@iqac.csic.es
Anaëlle Dumazer
Investigadora predoctoral
anaelle.dumazer@iqac.csic.es
Aleix González
Investigadora predoctoral
aleix.gonzalez@iqac.csic.es
Teresa Sarrias
Técnica
teresa.sarrias@iqac.csic.es
Xavier Gómez
Investigador Tecniospring Industry-Marie Skłodowska-Curie
xavier.gomez@iqac.csic.es
- Mitochondria-targeted melatonin photorelease supports the presence of melatonin MT1 receptors in mitochondria inhibiting respiration-
Somalo-Barranco, G., Pagano Zottola, A.C., Abdulrahman, A.O., El Zein, R.M., Cannich, A., Muñoz, L., Serra, C., Oishi, A., Marsicano, G., Masri, B., Bellocchio, L., Llebaria, A., Jockers, R.
Cell Chemical Biology, 30 (8), pp. 920-932.e7. 2023
- The antioxidant l-Ergothioneine prevents cystine lithiasis in the Slc7a9−/− mouse model of cystinuria-
Clara Mayayo-Vallverdú, Miguel López de Heredia, Esther Prat, Laura González, Meritxell Espino Guarch, Clara Vilches, Lourdes Muñoz, Miguel A. Asensi, Carmen Serra, Amadeu Llebaria, Mercedes Casado, Rafael Artuch, Gloria Garrabou, Pablo M. Garcia-Roves, Federico V. Pallardó, Virginia Nunes
Redox Biology (2023)
- Total synthesis of C37 alken-2-one temperature geomarkers-
Anna Alcaide, Carme Serra, Juanlo Catena, Lourdes Muñoz, Amadeu Llebaria
Tetrahedron Letters, https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2023.154571
- A Novel Family of Lysosomotropic Tetracyclic Compounds for Treating Leukemia-
José M. Carbó, Josep M. Cornet-Masana, Laia Cuesta-Casanovas, Jennifer Delgado-Martínez, Antònia Banús-Mulet, Lise Clément-Demange, Carme Serra, Juanlo Catena, Amadeu Llebaria, Jordi Esteve and Ruth M. Risueño
Cancers 2023, 15(6), 1912
- Visible-Light-Controlled Histone Deacetylase Inhibitors for Targeted Cancer Therapy-
Josa-Culleré, L., Llebaria, A.
Journal of Medicinal Chemistry, 66 (3), pp. 1909-1927. 2023
- Photopharmacological manipulation of amygdala metabotropic glutamate receptor mGlu4 alleviates neuropathic pain-
Vanessa Pereira, Juri Aparicio Arias, Amadeu Llebaria, Cyril Goudet
Pharmacological Research 187 (2023) 106602
- Caged-carvedilol as a new tool for visible-light photopharmacology of β-adrenoceptors in native tissues-
Duran-Corbera, A., Font, J., Faria, M., Prats, E., Consegal, M., Catena, J., Muñoz, L., Raldua, D., Rodriguez-Sinovas, A., Llebaria, A., Rovira, X.
iScience, 25 (10), art. no. 105128, 2022
- Photoswitchable allosteric modulators for metabotropic glutamate receptors-
Xavier Gómez-Santacana, Silvia Panarello, Xavier Rovira, Amadeu Llebaria
Current Opinion in Pharmacology, Volume 66, 102266, October 2022
- Light-Induced Activation of a Specific Type-5 Metabotropic Glutamate Receptor Antagonist in the Ventrobasal Thalamus Causes Analgesia in a Mouse Model of Breakthrough Cancer Pain-
Notartomaso, S., Antenucci, N., Liberatore, F., Mascio, G., Boccadamo Pompili, S.V., Font, J., Scioli, M., Luongo, L., Arcella, A., Gradini, R., Llebaria, A., Nicoletti, F.
International journal of molecular sciences, 23 (14), 2022
- A Photoswitchable Ligand Targeting the β1-Adrenoceptor Enables Light-Control of the Cardiac Rhythm-
Duran-Corbera, A., Faria, M., Ma, Y., Prats, E., Dias, A., Catena, J., Martinez, K.L., Raldua, D., Llebaria, A., Rovira, X.
Angewandte Chemie - International Edition, 2022
- Fast Photoswitchable Molecular Prosthetics Control Neuronal Activity in the Cochlea-
Garrido-Charles, A., Huet, A., Matera, C., Thirumalai, A., Hernando, J., Llebaria, A., Moser, T., Gorostiza, P.
Journal of the American Chemical Society, 144 (21), pp. 9229-9239. 2022
- Environmental levels of carbaryl impair zebrafish larvae behaviour: The potential role of ADRA2B and HTR2B-
Faria, M., Bellot, M., Bedrossiantz, J., Ramírez, J.R.R., Prats, E., Garcia-Reyero, N., Gomez-Canela, C., Mestres, J., Rovira, X., Barata, C., Oliván, L.M.G., Llebaria, A., Raldua, D.
Journal of Hazardous Materials, 431, art. no. 128563, 2022
- Allosteric ligands control the activation of a class C GPCR heterodimer by acting at the transmembrane interface-
Liu, L., Fan, Z., Rovira, X., Xue, L., Roux, S., Brabet, I., Xin, M., Pin, J.-P., Rondard, P., Liu, J.
eLife, 10, art. no. e70188, 2021.
- S-Methyl-L-Ergothioneine to L-Ergothioneine Ratio in Urine Is a Marker of Cystine Lithiasis in a Cystinuria Mouse Model-
de Heredia, M.L., Muñoz, L., Carru, C., Sotgia, S., Zinellu, A., Serra, C., Llebaria, A., Kato, Y., Nunes, V.
Antioxidants, 10 (9), art. no. 1424, . 2021
- Agonists and allosteric modulators promote signaling from different metabotropic glutamate receptor 5 conformations-
Nasrallah, C., Cannone, G., Briot, J., Rottier, K., Berizzi, A.E., Huang, C.-Y., Quast, R.B., Hoh, F., Banères, J.-L., Malhaire, F., Berto, L., Dumazer, A., Font-Ingles, J., Gómez-Santacana, X., Catena, J., Kniazeff, J., Goudet, C., Llebaria, A., Pin, J.-P., Vinothkumar, K.R., Lebon, G.
Cell Reports, 36 (9), art. no. 109648, . 2021
- Remote local photoactivation of morphine produces analgesia without opioid-related adverse effects-
López-Cano, M., Font, J., Aso, E., Sahlholm, K., Cabré, G., Giraldo, J., De Koninck, Y., Hernando, J., Llebaria, A., Fernández-Dueñas, V., Ciruela, F.
British Journal of Pharmacology, 180 (7), pp. 958-974. 2021.
- Remote local photoactivation of morphine produces analgesia without opioid-related adverse effects-
López-Cano, M., Font, J., Aso, E., Sahlholm, K., Cabré, G., Giraldo, J., De Koninck, Y., Hernando, J., Llebaria, A., Fernández-Dueñas, V., Ciruela, F.
British Journal of Pharmacology, 2021.
- New Paradigm in NKT Cell Antigens: MCS-0208 (2-(Hydroxymethyl)phenylthio-phytoceramide) – an Aryl-Phytoceramide Compound with a Single Hydroxyl Group Stimulates NKT Cells-
Borràs-Tudurí, R., Alcaide, A., Aspeslag, S., Usero, L., Serra, C., Roura-Mir, C., Elewaut, D. and Llebaria, A.
ChemMedChem. 16 (16), pp. 2491-2496. 2021
- In the Search for Photocages Cleavable with Visible Light: An Overview of Recent Advances and Chemical Strategies-
Josa-Culleré, L., Llebaria, A.
ChemPhotoChem, 5, 4, 298-316, 2021 - Mimetics of extra virgin olive oil phenols with anti-cancer stem cell activity-
Cuyàs, E., Gumuzio, J., Lozano-Sánchez, J., Segura-Carretero, A., Verdura, S., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B., Nonell-Canals, A., Llebaria, A., Cabello, S., Serra, C., Sanchez-Martinez, M., Martin, ÁG., Menendez, J.A.
Aging, 12 (21), pp. 21057-21075. 2020
- Mechanistic Insights into Light-Driven Allosteric Control of GPCR Biological Activity-
Ricart-Ortega, M., Berizzi, A.E., Pereira, V., Malhaire, F., Catena, J., Font, J., Gómez-Santacana, X., Munõz, L., Zussy, C., Serra, C., Rovira, X., Goudet, C., Llebaria, A.
ACS Pharmacology and Translational Science, 3 (5), pp. 883-895. 2020
- Development and validation of a mass spectrometry binding assay for mGlu5 receptor-
Ricart-Ortega, M., Berizzi, A.E., Catena, J., Malhaire, F., Muñoz, L., Serra, C., Lebon, G., Goudet, C., Llebaria, A.
Analytical and bioanalytical chemistry 2020
- Photoswitchable Antagonists for a Precise Spatiotemporal Control of β2-Adrenoceptors-
Duran-Corbera, A., Catena, J., Otero-Viñas, M., Llebaria, A., Rovira, X.
Journal of medicinal chemistry, 63 (15), pp. 8458-8470. 2020
- Reversible silencing of endogenous receptors in intact brain tissue using 2-photon pharmacology-
Silvia Pittolo, Hyojung Lee, Anna Lladó, Sébastien Tosi, Miquel Bosch, Lídia Bardia, Xavier Gómez-Santacana, Amadeu Llebaria, Eduardo Soriano, Julien Colombelli, Kira E. Poskanzer, Gertrudis Perea, and Pau Gorostiza
www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1900430116
- Optical Modulation of Metabotropic Glutamate Receptor Type 5 In Vivo Using a Photoactive Drug-
Marc López-Cano, Joan Font, Amadeu Llebaria, Víctor Fernández-Dueñas, Francisco Ciruela
Methods in Molecular BiologyVolume 1947, 2019, Pages 351-359
- GPCR photopharmacology-
Ricart-Ortega, M., Font, J., Llebaria, A.
Molecular and Cellular Endocrinology, 488, pp. 36-51.2019
- A light-controlled allosteric modulator unveils a role for mGlu4 receptors during early stages of ischemia in the rodent cerebellar cortex-
Bossi S, Helleringer R, Galante M, Monlleó E, Trapero A, Rovira X, Daniel H, Llebaria A, McLean H
Front. Cell. Neurosci., 2018, 12, 449
- Dietary and microbial oxazoles induce intestinal inflammation by modulating aryl hydrocarbon receptor responses.-
Shankar S. Iyer, Thomas Gensollen, Amit Gandhi, Sungwhan F. Oh, Joanna F. Neves, Frederic Collin, Richard Lavin, Carme Serra, Jonathan Glickman, Punyanganie S. A. de Silva, R. Balfour Sartor, Gurdyal Besra, Russell Hauser, , Anthony Maxwell, Amadeu Llebaria, Richard S. Blumberg
Cell, 2018, 173(5), 1125-1134.e11
- Dynamic modulation of inflammatory pain-related affective and sensory symptoms by optical control of amygdala metabotropic glutamate receptor 4-
Zussy C, Gómez-Santacana X, Rovira X, De-Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin J-P, Llebaria A, Goudet C
Mol Psychiatry. 2018, 23(3): 509-520.
- Optical activation of endogenous metabotropic glutamate receptor 4 (mGlu4) in the amygdala dynamically regulates symptoms associated with persistent inflammatory pain-
Zussy C, Gómez-Santacana X, Rovira X, de Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin JP, Llebaria A, Goudet C
Mol. Psychiatr. 2018, 23(3): 489.
- Direct coupling of detergent purified human mGlu5 receptor to the heterotrimeric G proteins Gq and Gs-
Nasrallah C, Rottier K, Marcellin R, Compan V, Font J, Llebaria A, Pin JP, Banères JL, Lebon G
Sci. Rep. 2018, 8(1), 4407.
- Shedding light on metabotropic glutamate receptors using optogenetics and photopharmacology-
Goudet C, Rovira X, Llebaria A
Curr. Opin. Pharmacol. 2018; 38: 8-15.
- Mechanical allodynia assessment in a murine neuropathic pain model-
Notartomaso S, Scarselli P, Di Pietro P, Battaglia G, Llebaria A, Ciruela F, Nicoletti F
Bio-protocol. 2018, 8(2), e2671.
- Allosteric control of an asymmetric transduction in a G protein-coupled receptor heterodimer-
Liu J, Zhang Z, Moreno-Delgado D, Dalton JA, Rovira X, Trapero A, Goudet C, Llebaria A, Giraldo J, Yuan Q, Rondard P, Huang S, Liu J, Pin JP
eLife. 2017; 6. e26985.
- Formalin murine model of pain-
López-Cano M, Fernández-Dueñas V, Llebaria A, Ciruela F
Bio-protocol. 2017, 7(23), e2628.
- Optical control of pain in vivo with a photoactive mGlu(5) receptor negative allosteric modulator-
Font J, López-Cano M, Notartomaso S, Scarselli P, Di Pietro P, Bresolí-Obach R, Battaglia G, Malhaire F, Rovira X, Catena J, Giraldo J, Pin JP, Fernández-Dueñas V, Goudet C, Nonell S, Nicoletti F, Llebaria A, Ciruela F
eLife. 2017; 6. e23545.
- Illuminating Phenylazopyridines To Photoswitch Metabotropic Glutamate Receptors: From the Flask to the Animals-
Gómez-Santacana X, Pittolo S, Rovira X, Lopez M, Zussy C, Dalton JAR, Faucherre A, Jopling C, Pin JP, Ciruela F, Goudet C, Giraldo J, Gorostiza P, Llebaria A
ACS Cent. Sci., 2017, 3 (1), pp 81–91.
- OptoGluNAM4.1, a Photoswitchable Allosteric Antagonist for Real-Time Control of mGlu4 Receptor Activity.-
Rovira X, Trapero A, Pittolo S, Zussy C, Faucherre A, Jopling C, Giraldo J, Pin JP, Gorostiza P, Goudet C, Llebaria A.
Cell Chem Biol. 2016 Aug 18;23(8):929-34
- Optical control of endogenous receptors and cellular excitability using targeted covalent photoswitches.-
Izquierdo-Serra M, Bautista-Barrufet A, Trapero A, Garrido-Charles A, Díaz-Tahoces A, Camarero N, Pittolo S, Valbuena S, Pérez-Jiménez A, Gay M, García-Moll A, Rodríguez-Escrich C, Lerma J, de la Villa P, Fernández E, Pericàs MÀ, Llebaria A, Gorostiza P.
Nat Commun. 2016 Jul 20;7:12221.
- Shining Light on an mGlu5 Photoswitchable NAM: A Theoretical Perspective.-
Dalton JA, Lans I, Rovira X, Malhaire F, Gómez-Santacana X, Pittolo S, Gorostiza P, Llebaria A, Goudet C, Pin JP, Giraldo J.
Curr Neuropharmacol. 2016;14(5):441-54;
- High precision cardioprotective therapy: a photoswitchable approach to reduce the extension of myocardial infarction-
Coordinator: Amadeu Llebaria Soldevila
Grant: LCF/PR/HR21/52410029, "LaCaixa" Foundation through Caixa Research Health award
Period: 10/2021-10/2024
- Nuevas estrategias en fotofarmacología de receptores GPCR-
Coordinator: Amadeu Llebaria Soldevila
Grant: PID2020-120499RB-I00 funded by MCIN/ AEI/10.13039/501100011033
Period: 2021-2024
Funding: 157.320,00
- Mecanismos neuromoduladores sinápticos de la amígdala y el papel de mGlu4 en los trastornos del espectro autista.-
Coordinator: Amadeu Llebaria Soldevila
Grant: PCI2018-093047 funded by MCIN/ AEI/10.13039/501100011033
Period: 2018-2022
Funding: 150.000,00
- Adquisición de un purificador híbrido flash/HPLC con detectores de UV-MS-ELS en el Instituto de Química Avanzada de Cataluña.-
Coordinator: Amadeu Llebaria Soldevila
Grant: EQC2019-005875-P funded by Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación and European Union European Regional Development Fund
Period: 2019-2022
Funding: 214.219,91
