QUÍMICA MÈDICA
Cap de grup: Amadeu Llebaria
El grup de Química Mèdica té com a objectiu el desenvolupament de molècules actives en processos biològicament rellevants, incloent la química mèdica i la química biològica. Els projectes de recerca se situen en el llindar entre la química i la biologia amb l’objectiu de trobar molècules útils com a eines de recerca per estudiar processos i mecanismes bàsics així com desenvolupar noves teràpies per a malalties. Els principals temes de recerca inclouen la fotofarmacologia, la immunoteràpia i mètodes químics per al marcatge de proteïnes natives.
web del grup: http://www.iqac.csic.es/mcs
LÍNIES DE PROJECTE
Les activitats de recerca del grup de Química Mèdica se centren en el desenvolupament de fàrmacs i en la biologia química, orientades a obtenir nous compostos biològicament actius i la seva aplicació en noves teràpies, així com el desenvolupament de noves eines de recerca farmacològica. Les principals línies de recerca actuals inclouen:
Fotofarmacologia – Compostos fotoreversibles (photoswitches)
L’administració d’un lligand fotocontrolat en combinació amb il·luminació limitada en l’espai i en el temps pot proporcionar un nou grau de control i regulació de l’activitat d’un receptor. Aquest mètode permetria centrar l’acció del lligand, controlar la ubicació i l’extensió temporal dels seus efectes. Quan s’aplica in vivo, l’ús de la fotoregulació pot reduir els efectes secundaris seleccionant receptors ubicats en teixits específics, i establint pautes de medicació personalitzades a les necessitats de cada pacient.
En particular, la fotoisomerització d’azobenzens permet controlar funcions biològiques. Hem obtingut fenilazopiridines amb activitat dependent de la llum com a moduladors al·lostèrics negatius (NAM) del subtipus 5 del receptor metabotròpic de glutamat (mGlu5), que donen lloc a perfils farmacològics atípics, tant in vitro com in vivo, en estudis de motilitat de larves de peix zebra i en la regulació dels efectes antinociceptius en ratolins. D’aquesta manera, l’administració local d’un compost fotoreversible combinat amb la il·luminació en els teixits perifèrics de rosegadors o en el cervell resulta en un efecte analgèsic precís, dependent de la il·luminació i ajustable externament.
D’altra banda, els moduladors al·lostèrics fotoreversibles azobenzènics de mGlu4 permeten el control de l’activitat del receptor endogen amb llum i la inhibició reversible dels símptomes persistents de dolor mitjançant el fotocontrol del receptor en ubicacions específiques del cervell d’animals que es mouen lliurement.
Aquests compostos es poden utilitzar per definir tractaments terapèutics nous i més precisos i per estudiar in vivo els rols fisiològics dels receptors.
Fotofarmacologia – Compostos fotolàbils (caged compounds)
Un altre mètode per controlar l’activitat dels compostos terapèutics mitjançant la llum és utilitzant compostos fotolàbils. Es tracta de compostos actius bloquejats (caged compounds) per la unió d’algun grup que fa que siguin inactius mentre estan bloquejats, i que donen lloc a l’alliberament controlat del compost actiu quan s’irradien amb llum.
El JF-NP-26 és un derivat de raseglurant, un modulador al·lostèric negatiu del receptor mGlu5, unit a una cumarina. La irradiació amb llum de JF-NP-26 indueix una reacció fotoquímica que allibera el compost actiu, que controla de forma efectiva l’activitat del receptor mGlu5 tant en els sistemes d’expressió ectòpica com en les neurones primàries estriatals.
Després de l’administració sistèmica de JF-NP-26 en ratolins, la il·luminació local amb llum LED, ja sigui del tàlem com dels teixits perifèrics, indueix analgèsia dependent de la llum tant en models de dolor inflamatori neuropàtic com aguts/tònics.
Aquest és el primer exemple de fotocontrol d’analgèsia in vivo utilitzant un modulador al·lostèric negatiu del receptor mGlu5 bloquejat.
Immunoteràpia – Anàlegs no glicosídics d’α-GalCer com a activadors de cèl·lules NKT
Les cèl·lules NKT, una subpoblació única de cèl·lules T amb propietats immunomoduladores implicades en un ampli ventall de respostes immunitàries, són estimulades per antígens glicolípids, particularment per alfa-galactosilceramida (α-GalCer).
L’α-GalCer mostra una potència excepcional en l’estimulació de les cèl·lules NKT que s’ha associat a diferents efectes secundaris. A més, indueix simultàniament l’expressió de citocines Th1 i Th2, que tenen funcions biològiques contraposades. Per aquest motiu s’estan desenvolupant nous compostos que permetin una modulació selectiva de producció de citocines.
En el nostre grup hem desenvolupat una nova família d’anàlegs no glicosídics de l’α-GalCer que presenten una elevada activitat in vitro per estimular la proliferació de cèl·lules NKT i un alliberament selectiu i potent de citocines amb alta eficiència.
Aquests compostos poden tenir aplicació en la immunoteràpia del càncer, per a l’estimulació cooperativa del sistema immunitari del pacient i com a adjuvants de vacunes en malalties autoimmunes o infeccions.
Marcatge selectiu de proteïnes natives
Hem desenvolupat un mètode de marcatge de proteïnes que consisteix en la conjugació selectiva i controlada cinèticament sobre residus de lisina exposats a la superfície de la proteïna prop del lloc d’unió del lligand.
Aquest mètode està basat en reaccions químiques click bioortogonals, en què una síntesi ràpida de triazol a partir de components azida i alquins químicament estables dóna lloc a una biblioteca de lligands imino o tiosucre diversament substituïts en N o S. L’afinitat per les proteïnes del lligand similar al sucre amb un grup de NHS-éster de vida curta dirigeix la reacció química cap a un grup amino terminal d’una lisina específica en la proteïna nativa.
Això es tradueix en un mètode químic pràctic per al marcatge covalent selectiu de proteïnes natives amb alta afinitat sense requerir una modificació genètica o química prèvia de la proteïna. La seva modularitat permet l’aplicació per a múltiples proteïnes i lligands.
Personal científic
Amadeu Llebaria
Investigador Científic
amadeu.llebaria@iqac.csic.es
Personal de laboratori
Carme Serra
Investigadora contractada
carme.serra@iqac.csic.es
Juan Lorenzo Catena
Investigador contractat
juanlo.catena@iqac.csic.es
Silvia Panarello
Investigadora contractada
silvia.panarello@iqac.csic.es
Xavier Rovira
Investigador Ramon i Cajal
xavier.rovira@iqac.csic.es
Lourdes Muñoz
Tècnica Superior
lourdes.munoz@iqac.csic.es
Laia Josa Culleré
Investigadora postdoctoral Marie Sklodowska-Curie
laia.josacullere@iqac.csic.es
Elisabet Perez
Investigadora postdoctoral
Gloria Somalo
Investigadora predoctoral
gloria.somalo@iqac.csic.es
Anna Duran
Investigadora predoctoral
anna.duran@iqac.csic.es
Anaëlle Dumazer
Investigadora predoctoral
anaelle.dumazer@iqac.csic.es
Aleix González
Investigador predoctoral
aleix.gonzalez@iqac.csic.es
Teresa Sarrias
Tècnica
teresa.sarrias@iqac.csic.es
Xavier Gómez
Investigador Tecniospring Industry-Marie Skłodowska-Curie
xavier.gomez@iqac.csic.es
- Optical Control of Adenosine A2A Receptor Using Istradefylline Photosensitivity-
Dumazer, A., Gómez-Santacana, X., Malhaire, F., Jopling, C., Maurel, D., Lebon, G., Llebaria, A., Goudet, C.
ACS Chemical Neuroscience 2024 15 (3), 645-655
- Mitochondria-targeted melatonin photorelease supports the presence of melatonin MT1 receptors in mitochondria inhibiting respiration-
Somalo-Barranco, G., Pagano Zottola, A.C., Abdulrahman, A.O., El Zein, R.M., Cannich, A., Muñoz, L., Serra, C., Oishi, A., Marsicano, G., Masri, B., Bellocchio, L., Llebaria, A., Jockers, R.
Cell Chemical Biology, 30 (8), pp. 920-932.e7. 2023
- The antioxidant l-Ergothioneine prevents cystine lithiasis in the Slc7a9−/− mouse model of cystinuria-
Clara Mayayo-Vallverdú, Miguel López de Heredia, Esther Prat, Laura González, Meritxell Espino Guarch, Clara Vilches, Lourdes Muñoz, Miguel A. Asensi, Carmen Serra, Amadeu Llebaria, Mercedes Casado, Rafael Artuch, Gloria Garrabou, Pablo M. Garcia-Roves, Federico V. Pallardó, Virginia Nunes
Redox Biology (2023)
- Total synthesis of C37 alken-2-one temperature geomarkers-
Anna Alcaide, Carme Serra, Juanlo Catena, Lourdes Muñoz, Amadeu Llebaria
Tetrahedron Letters, https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2023.154571
- A Novel Family of Lysosomotropic Tetracyclic Compounds for Treating Leukemia-
José M. Carbó, Josep M. Cornet-Masana, Laia Cuesta-Casanovas, Jennifer Delgado-Martínez, Antònia Banús-Mulet, Lise Clément-Demange, Carme Serra, Juanlo Catena, Amadeu Llebaria, Jordi Esteve and Ruth M. Risueño
Cancers 2023, 15(6), 1912
- Visible-Light-Controlled Histone Deacetylase Inhibitors for Targeted Cancer Therapy-
Josa-Culleré, L., Llebaria, A.
Journal of Medicinal Chemistry, 66 (3), pp. 1909-1927. 2023
- Photopharmacological manipulation of amygdala metabotropic glutamate receptor mGlu4 alleviates neuropathic pain-
Vanessa Pereira, Juri Aparicio Arias, Amadeu Llebaria, Cyril Goudet
Pharmacological Research 187 (2023) 106602
- Caged-carvedilol as a new tool for visible-light photopharmacology of β-adrenoceptors in native tissues-
Duran-Corbera, A., Font, J., Faria, M., Prats, E., Consegal, M., Catena, J., Muñoz, L., Raldua, D., Rodriguez-Sinovas, A., Llebaria, A., Rovira, X.
iScience, 25 (10), art. no. 105128, 2022
- Photoswitchable allosteric modulators for metabotropic glutamate receptors-
Xavier Gómez-Santacana, Silvia Panarello, Xavier Rovira, Amadeu Llebaria
Current Opinion in Pharmacology, Volume 66, 102266, October 2022
- Light-Induced Activation of a Specific Type-5 Metabotropic Glutamate Receptor Antagonist in the Ventrobasal Thalamus Causes Analgesia in a Mouse Model of Breakthrough Cancer Pain-
Notartomaso, S., Antenucci, N., Liberatore, F., Mascio, G., Boccadamo Pompili, S.V., Font, J., Scioli, M., Luongo, L., Arcella, A., Gradini, R., Llebaria, A., Nicoletti, F.
International journal of molecular sciences, 23 (14), 2022
- A Photoswitchable Ligand Targeting the β1-Adrenoceptor Enables Light-Control of the Cardiac Rhythm-
Duran-Corbera, A., Faria, M., Ma, Y., Prats, E., Dias, A., Catena, J., Martinez, K.L., Raldua, D., Llebaria, A., Rovira, X.
Angewandte Chemie - International Edition, 2022
- Fast Photoswitchable Molecular Prosthetics Control Neuronal Activity in the Cochlea-
Garrido-Charles, A., Huet, A., Matera, C., Thirumalai, A., Hernando, J., Llebaria, A., Moser, T., Gorostiza, P.
Journal of the American Chemical Society, 144 (21), pp. 9229-9239. 2022
- Environmental levels of carbaryl impair zebrafish larvae behaviour: The potential role of ADRA2B and HTR2B-
Faria, M., Bellot, M., Bedrossiantz, J., Ramírez, J.R.R., Prats, E., Garcia-Reyero, N., Gomez-Canela, C., Mestres, J., Rovira, X., Barata, C., Oliván, L.M.G., Llebaria, A., Raldua, D.
Journal of Hazardous Materials, 431, art. no. 128563, 2022
- Allosteric ligands control the activation of a class C GPCR heterodimer by acting at the transmembrane interface-
Liu, L., Fan, Z., Rovira, X., Xue, L., Roux, S., Brabet, I., Xin, M., Pin, J.-P., Rondard, P., Liu, J.
eLife, 10, art. no. e70188, 2021.
- S-Methyl-L-Ergothioneine to L-Ergothioneine Ratio in Urine Is a Marker of Cystine Lithiasis in a Cystinuria Mouse Model-
de Heredia, M.L., Muñoz, L., Carru, C., Sotgia, S., Zinellu, A., Serra, C., Llebaria, A., Kato, Y., Nunes, V.
Antioxidants, 10 (9), art. no. 1424, . 2021
- Agonists and allosteric modulators promote signaling from different metabotropic glutamate receptor 5 conformations-
Nasrallah, C., Cannone, G., Briot, J., Rottier, K., Berizzi, A.E., Huang, C.-Y., Quast, R.B., Hoh, F., Banères, J.-L., Malhaire, F., Berto, L., Dumazer, A., Font-Ingles, J., Gómez-Santacana, X., Catena, J., Kniazeff, J., Goudet, C., Llebaria, A., Pin, J.-P., Vinothkumar, K.R., Lebon, G.
Cell Reports, 36 (9), art. no. 109648, . 2021
- Remote local photoactivation of morphine produces analgesia without opioid-related adverse effects-
López-Cano, M., Font, J., Aso, E., Sahlholm, K., Cabré, G., Giraldo, J., De Koninck, Y., Hernando, J., Llebaria, A., Fernández-Dueñas, V., Ciruela, F.
British Journal of Pharmacology, 180 (7), pp. 958-974. 2021.
- New Paradigm in NKT Cell Antigens: MCS-0208 (2-(Hydroxymethyl)phenylthio-phytoceramide) – an Aryl-Phytoceramide Compound with a Single Hydroxyl Group Stimulates NKT Cells-
Borràs-Tudurí, R., Alcaide, A., Aspeslag, S., Usero, L., Serra, C., Roura-Mir, C., Elewaut, D. and Llebaria, A.
ChemMedChem. 16 (16), pp. 2491-2496. 2021
- In the Search for Photocages Cleavable with Visible Light: An Overview of Recent Advances and Chemical Strategies-
Josa-Culleré, L., Llebaria, A.
ChemPhotoChem, 5, 4, 298-316, 2021 - Mimetics of extra virgin olive oil phenols with anti-cancer stem cell activity-
Cuyàs, E., Gumuzio, J., Lozano-Sánchez, J., Segura-Carretero, A., Verdura, S., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B., Nonell-Canals, A., Llebaria, A., Cabello, S., Serra, C., Sanchez-Martinez, M., Martin, ÁG., Menendez, J.A.
Aging, 12 (21), pp. 21057-21075. 2020
- Mechanistic Insights into Light-Driven Allosteric Control of GPCR Biological Activity-
Ricart-Ortega, M., Berizzi, A.E., Pereira, V., Malhaire, F., Catena, J., Font, J., Gómez-Santacana, X., Munõz, L., Zussy, C., Serra, C., Rovira, X., Goudet, C., Llebaria, A.
ACS Pharmacology and Translational Science, 3 (5), pp. 883-895. 2020
- Development and validation of a mass spectrometry binding assay for mGlu5 receptor-
Ricart-Ortega, M., Berizzi, A.E., Catena, J., Malhaire, F., Muñoz, L., Serra, C., Lebon, G., Goudet, C., Llebaria, A.
Analytical and bioanalytical chemistry 2020
- Photoswitchable Antagonists for a Precise Spatiotemporal Control of β2-Adrenoceptors-
Duran-Corbera, A., Catena, J., Otero-Viñas, M., Llebaria, A., Rovira, X.
Journal of medicinal chemistry, 63 (15), pp. 8458-8470. 2020
- Reversible silencing of endogenous receptors in intact brain tissue using 2-photon pharmacology-
Silvia Pittolo, Hyojung Lee, Anna Lladó, Sébastien Tosi, Miquel Bosch, Lídia Bardia, Xavier Gómez-Santacana, Amadeu Llebaria, Eduardo Soriano, Julien Colombelli, Kira E. Poskanzer, Gertrudis Perea, and Pau Gorostiza
www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1900430116
- Optical Modulation of Metabotropic Glutamate Receptor Type 5 In Vivo Using a Photoactive Drug-
Marc López-Cano, Joan Font, Amadeu Llebaria, Víctor Fernández-Dueñas, Francisco Ciruela
Methods in Molecular BiologyVolume 1947, 2019, Pages 351-359
- GPCR photopharmacology-
Ricart-Ortega, M., Font, J., Llebaria, A.
Molecular and Cellular Endocrinology, 488, pp. 36-51.2019
- A light-controlled allosteric modulator unveils a role for mGlu4 receptors during early stages of ischemia in the rodent cerebellar cortex-
Bossi S, Helleringer R, Galante M, Monlleó E, Trapero A, Rovira X, Daniel H, Llebaria A, McLean H
Front. Cell. Neurosci., 2018, 12, 449
- Dietary and microbial oxazoles induce intestinal inflammation by modulating aryl hydrocarbon receptor responses.-
Shankar S. Iyer, Thomas Gensollen, Amit Gandhi, Sungwhan F. Oh, Joanna F. Neves, Frederic Collin, Richard Lavin, Carme Serra, Jonathan Glickman, Punyanganie S. A. de Silva, R. Balfour Sartor, Gurdyal Besra, Russell Hauser, , Anthony Maxwell, Amadeu Llebaria, Richard S. Blumberg
Cell, 2018, 173(5), 1125-1134.e11
- Dynamic modulation of inflammatory pain-related affective and sensory symptoms by optical control of amygdala metabotropic glutamate receptor 4-
Zussy C, Gómez-Santacana X, Rovira X, De-Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin J-P, Llebaria A, Goudet C
Mol Psychiatry. 2018, 23(3): 509-520.
- Optical activation of endogenous metabotropic glutamate receptor 4 (mGlu4) in the amygdala dynamically regulates symptoms associated with persistent inflammatory pain-
Zussy C, Gómez-Santacana X, Rovira X, de Bundel D, Ferrazzo S, Bosch D, Asede D, Malhaire F, Acher F, Giraldo J, Valjent E, Ehrlich I, Ferraguti F, Pin JP, Llebaria A, Goudet C
Mol. Psychiatr. 2018, 23(3): 489.
- Direct coupling of detergent purified human mGlu5 receptor to the heterotrimeric G proteins Gq and Gs-
Nasrallah C, Rottier K, Marcellin R, Compan V, Font J, Llebaria A, Pin JP, Banères JL, Lebon G
Sci. Rep. 2018, 8(1), 4407.
- Shedding light on metabotropic glutamate receptors using optogenetics and photopharmacology-
Goudet C, Rovira X, Llebaria A
Curr. Opin. Pharmacol. 2018; 38: 8-15.
- Mechanical allodynia assessment in a murine neuropathic pain model-
Notartomaso S, Scarselli P, Di Pietro P, Battaglia G, Llebaria A, Ciruela F, Nicoletti F
Bio-protocol. 2018, 8(2), e2671.
- Allosteric control of an asymmetric transduction in a G protein-coupled receptor heterodimer-
Liu J, Zhang Z, Moreno-Delgado D, Dalton JA, Rovira X, Trapero A, Goudet C, Llebaria A, Giraldo J, Yuan Q, Rondard P, Huang S, Liu J, Pin JP
eLife. 2017; 6. e26985.
- Formalin murine model of pain-
López-Cano M, Fernández-Dueñas V, Llebaria A, Ciruela F
Bio-protocol. 2017, 7(23), e2628.
- Optical control of pain in vivo with a photoactive mGlu(5) receptor negative allosteric modulator-
Font J, López-Cano M, Notartomaso S, Scarselli P, Di Pietro P, Bresolí-Obach R, Battaglia G, Malhaire F, Rovira X, Catena J, Giraldo J, Pin JP, Fernández-Dueñas V, Goudet C, Nonell S, Nicoletti F, Llebaria A, Ciruela F
eLife. 2017; 6. e23545.
- Illuminating Phenylazopyridines To Photoswitch Metabotropic Glutamate Receptors: From the Flask to the Animals-
Gómez-Santacana X, Pittolo S, Rovira X, Lopez M, Zussy C, Dalton JAR, Faucherre A, Jopling C, Pin JP, Ciruela F, Goudet C, Giraldo J, Gorostiza P, Llebaria A
ACS Cent. Sci., 2017, 3 (1), pp 81–91.
- OptoGluNAM4.1, a Photoswitchable Allosteric Antagonist for Real-Time Control of mGlu4 Receptor Activity.-
Rovira X, Trapero A, Pittolo S, Zussy C, Faucherre A, Jopling C, Giraldo J, Pin JP, Gorostiza P, Goudet C, Llebaria A.
Cell Chem Biol. 2016 Aug 18;23(8):929-34
- Optical control of endogenous receptors and cellular excitability using targeted covalent photoswitches.-
Izquierdo-Serra M, Bautista-Barrufet A, Trapero A, Garrido-Charles A, Díaz-Tahoces A, Camarero N, Pittolo S, Valbuena S, Pérez-Jiménez A, Gay M, García-Moll A, Rodríguez-Escrich C, Lerma J, de la Villa P, Fernández E, Pericàs MÀ, Llebaria A, Gorostiza P.
Nat Commun. 2016 Jul 20;7:12221.
- Shining Light on an mGlu5 Photoswitchable NAM: A Theoretical Perspective.-
Dalton JA, Lans I, Rovira X, Malhaire F, Gómez-Santacana X, Pittolo S, Gorostiza P, Llebaria A, Goudet C, Pin JP, Giraldo J.
Curr Neuropharmacol. 2016;14(5):441-54;
- High precision cardioprotective therapy: a photoswitchable approach to reduce the extension of myocardial infarction-
Coordinator: Amadeu Llebaria Soldevila
Grant: LCF/PR/HR21/52410029, "LaCaixa" Foundation through Caixa Research Health award
Period: 10/2021-10/2024
- Nuevas estrategias en fotofarmacología de receptores GPCR-
Coordinator: Amadeu Llebaria Soldevila
Grant: PID2020-120499RB-I00 funded by MCIN/ AEI/10.13039/501100011033
Period: 2021-2024
Funding: 157.320,00
- Mecanismos neuromoduladores sinápticos de la amígdala y el papel de mGlu4 en los trastornos del espectro autista.-
Coordinator: Amadeu Llebaria Soldevila
Grant: PCI2018-093047 funded by MCIN/ AEI/10.13039/501100011033
Period: 2018-2022
Funding: 150.000,00
- Adquisición de un purificador híbrido flash/HPLC con detectores de UV-MS-ELS en el Instituto de Química Avanzada de Cataluña.-
Coordinator: Amadeu Llebaria Soldevila
Grant: EQC2019-005875-P funded by Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación and European Union European Regional Development Fund
Period: 2019-2022
Funding: 214.219,91
IQAC
Institut de Química Avançada de Catalunya
c/ Jordi Girona 18-26
08034 Barcelona - Spain
Ph: +34 93 400 61 00
Fax: +34 93 204 59 04