UNITAT DE QUIMICA DE GLICOCONJUGATS
Cap de grup: Gemma Arsequell
Un dels objectius de la Unitat és l’estudi de temes bioquímics o de química mèdica emprant metodologies químiques. Les eines de recerca més emprades al grup són la química de pèptids i la de carbohidrats, les reaccions d’halogenació, la catàlisi organometàl·lica en aigua i les tècniques proteòmiques. Els camps de recerca més tradicionals són la catàlisi enzimàtica, els mecanismes del dolor i d’immunitat, els inhibidors de les amiloïdosis relacionades amb la transtirretina i també en els darrers anys el descobriment de fàrmacs per a la malaltia d’Alzheimer.
Els membres de la Unitat en general treballen en projectes multidisciplinaris integrats per altres científics de grups computacionals, grups amb expertesa en biologia i bioquímica, farmacologia, biologia estructural, radioquímica i/o imatge molecular tant a nivell nacional com internacional.
Compostos pel dolor i relacionats amb la immunologia. Glicoconjugats naturals, glicoconjugació.
Estudis de compostos amb activitat antinociceptiva. La Unitat ha treballar en la recerca de nous fàrmacs pel tractament del dolor moderat i/ del dolor crònic. Aquesta recerca ha estat possible gràcies al finançament d’un projecte de la Fundació La Marató 2006. En aquest projecte un dels obejectus va ser intervenir en les vies metabòliques de la degradació de les encefalines i es va començar per estudiar la opiorpfina, un peptíd reacionar amb el dolor que és un inhibidor dural de les ectopeptidases neprilisina (NEP) i de la aminopeptidasa N (APN) que metabolitza un nombre de neuropèptids entre els quals es troben les encefalines. La opiorfina produeix analgèsia en humans en inhibir la degradació de les encefalines (neuropèptids endògens). Per una altra banda, en aquest projecte també es va estudiar els metabòlits naturals de la morfina, en concret el glicoconjugat anomenat M6G que estava en desenvolupament clínic pel dolor. En aquest projecte es van sintetitzar I analitzar nous anàlegs tant de la opiorfina com del M6G com també altres pèptids, amb la finalitat d’aportar nova llum al descobriment de nous candidats com fàrmacs analgèsics.
La recerca en aquest camp de la analgèsia es va realitzat gràcies a una col·laboració ja iniciada pel grup amb altres grups molt abans. Un d’ells amb expertesa en el camp del dolor, liderat per la Prof. Raquel E. Rodríguez, Directora del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCyL) a Salamanca i l’altre grup amb expertesa en Biologia Estructural (estudis de NMR) liderat pel Prof. Jesús Jiménez-Barbero del CIC
Glicopèptids i Glicoimmunologia.
Les cèl.lules CD4+ I CD8+ T poden reconèixer glicopèptids que porten mono- i disaccàrids presentats pels sistemes MHC. En aquests glicopèptids, les cèl·lules T reconeixen el carbohidrat. El reconeixement d’aquests glicopèptids per part de les cèl·lules T del Sistema immunitari pot ser un procés important en la defensa immunitària enfront de microorganismes . El reconeixement d’aquest glicans també pot ser un procés clau en la defensa contra tumors.
Descobriment de fàrmacs en la malaltia d’Alzheimer: Molècules petites xaperones de la interacció de la transtirretina and pèptids Abeta com fàrmacs candidats pel tractament de la malaltia d’ Alzheimer.
Modulació de la interacció proteïna-proteïna per part de molècules petites per a identificar compostos que interfereixin en la malaltia d’Alzheimer
Aquests estudis són una extensió del programa de descobriment de fàrmacs realitzat en un projecte anterior en el que es van investigar noves molècules com fàrmacs per un grup de malalties rares associades a la transtirretina (TTR), una proteïna transportadora de la hormona tiroïdal Aquestes malalties amiloides poden produir-se per mutacions en un sol punt de la proteïna. La estratègia que es va cercar tenia com a punt clau trobar molècules petites que s’assemblessin a les hormones tiroïdals i que s’unissin a la butxaca d’unió que té la transtirretina estabilitzant d’aquesta manera l’estructura quaternària de la TTR, i com a conseqüència prevenint la formació de monòmers i d’agregats de la proteïna. Durant la recerca es va trobar que un grup de molècules petites, estabilitzadores de la forma tetramèrica de la TTR, augmentaven in vitro la interacció de la TTR amb la Abeta. Es va fer l’estudi in vivo administrant un d’aquests compostos, el iododiflunisal (IDIF), derivat iodat del fàrmac diflunisal, en un model animal de la malaltia d´Alzheimer. El compost va reduir els nivell d’Aβ i la formació de precipitats d’Aβ en el cervell. A més, en aquests animals les funcions cognitives associades a les neuropatologies de la malaltia d’ Alzheimer van millorar.
Figure: A) El iododiflunisal (IDIF), molècula petita xaperona de la interacció TTR/Aβ, molècula desenvolupada al nostre grup; B) Estructura de la TTR amb les butxaques de superfícies, els llocs d’ unió a la proteïna d’ unió al retinol (RBP) i els lloc d’ unió del canal central de T4; C) Model TTR-Aβ-iododiflunisal obtingut per docking molecular.
Aquesta recerca es va dur a terme amb grups amb els que ja s’havia establert una llarga trajectòria de col·laboració, un d’ells és el grup d’ investigadors del IBMC a Porto (Portugal). Aquests resultats tan encoratjadors ens van servir per establir un programa de descobriment de nous compostos estabilitzadors de la interacció TTR/Abeta que poguessin en últim terme conduir a fàrmacs moduladors de la malaltia d’Alzheimer
El projecte va rebre finançament de la Fundació La Marató de TV3 (Malalties Neurodegeneratives, 2013): “Programa de cribratge racional de compostos estabilitzadors de la unió transtiretina-Aß com a potencials fàrmacs moduladors de la malaltia d’Alzheimer”. El consorci està integrat per cinc grups multidisciplinaris amb expertesa en diferents disciplines. Aquesta expertesa és diversa i compta entre d’altres amb disciplines com la química computacional, la química mèdica, la radioquímica, la biologia cel·lular I la biologia estructural, la neurobiologia molecular i la imatge molecular.
Els estudis estructurals i els de biocomputació han estat claus per esbrinar que la seqüència Abeta(12−28) és el principal element de reconeixement de la interacció entre la TTR i el pèptid Abeta. Emprant protocols de modelització molecular s’ha pogut descriure per primer cop el primer model estructural de la interacció TTR-Abeta, així com també la del complex ternari format en la presència del IDIF (J. Med. Chem. 2017, 60, 5749-5758).
Figure: Estudis de NMR de la interacció entre la TTR i els pèptids Abeta.
http://www.ccma.cat/tv3/marato/es/projectes-financats/2013/212/
http://www.drugs4AD.com
Descobriment de fàrmacs en malalties minoritàries o rares: Amiloïdosis relacionades amb la transtirretina
Metodologies químiques: El reactiu de Barluenga com a eina en bioquímica. Efectes de la halogenació en les propietats biològiques de compostos actius.
Personal científic
Gemma Arsequell
Investigador Científic
gemma.arsequell@iqac.csic.es
Personal de laboratori
- Binding of common organic UV-filters to the thyroid hormone transport protein transthyretin using in vitro and in silico studies: Potential implications in health.
Ellen Y. Cotrina, Angela Oliveira, Jordi Llop, Jordi Quintana, Xevi Biarnés, Isabel Cardoso, M. Silvia Díaz-Cruz, Gemma Arsequell
Environmental Research, Volume 217, 15 January 2023, 114836
- Longitudinal evaluation of neuroinflammation and oxidative stress in a mouse model of Alzheimer disease using positron emission tomography
Rejc, L., Gómez-Vallejo, V., Joya, A., Arsequell, G., Egimendia, A., Castellnou, P., Ríos-Anglada, X., Cossío, U., Baz, Z., Iglesias, L., Capetillo-Zarate, E., Ramos Cabrer, P., Martin, A., Llop, J.
Alzheimer's Research and Therapy, 14 (1), art. no. 80, 2022
- Static discrete disorder in the crystal structure of iododiflunisal: on the importance of hydrogen bond, halogen bond and π-stacking interactions
Barbas, R., Font-Bardia, M., Ballesteros, A., Arsequell, G., Prohens, R., Frontera, A.
CrystEngComm, 2022
- Targeting transthyretin in Alzheimer's disease: Drug discovery of small-molecule chaperones as disease-modifying drug candidates for Alzheimer's disease
Cotrina, E.Y., Santos, L.M., Rivas, J., Blasi, D., Leite, J.P., Liz, M.A., Busquets, M.A., Planas, A., Prohens, R., Gimeno, A., Jiménez-Barbero, J., Gales, L., Llop, J., Quintana, J., Cardoso, I., Arsequell, G.
European Journal of Medicinal Chemistry, 226, art. no. 113847, 2021
- Neuroprotection in early stages of Alzheimer’s disease is promoted by transthyretin angiogenic properties
Gião, T., Saavedra, J., Vieira, J.R., Pinto, M.T., Arsequell, G., Cardoso, I.
Alzheimer's Research and Therapy, 13 (1), art. no. 143, 2021
- Does Antigen Glycosylation Impact the HIV-Specific T Cell Immunity?
Olvera, A., Cedeño, S., Llano, A., Mothe, B., Sanchez, J., Arsequell, G., Brander, C.
Frontiers in Immunology, 11, art. no. 573928, .2021
- Preparative scale production of recombinant human transthyretin for biophysical studies of protein-ligand and protein-protein interactions
Cotrina, E.Y., Vilà, M., Nieto, J., Arsequell, G., Planas, A.
International Journal of Molecular Sciences, 21 (24), art. no. 9640, pp. 1-12. 2020
- Optimization of kinetic stabilizers of tetrameric transthyretin: A prospective ligand efficiency-guided approach
Cotrina, E.Y., Blasi, D., Vilà, M., Planas, A., Abad-Zapatero, C., Centeno, N.B., Quintana, J., Arsequell, G.
Bioorganic and Medicinal Chemistry, 28 (23), art. no. 115794, 2020
- Repurposing benzbromarone for familial amyloid polyneuropathy: A new transthyretin tetramer stabilizer
Cotrina, E.Y., Oliveira, Â., Leite, J.P., Llop, J., Gales, L., Quintana, J., Cardoso, I., Arsequell, G.
International Journal of Molecular Sciences, 21 (19), art. no. 7166, pp. 1-16. 2020
- An Assay for Screening Potential Drug Candidates for Alzheimer's Disease That Act as Chaperones of the Transthyretin and Amyloid-β Peptides Interaction
Cotrina, E.Y., Gimeno, A., Llop, J., Jiménez-Barbero, J., Quintana, J., Prohens, R., Cardoso, I., Arsequell, G.
Chemistry - A European Journal, 26 (72), pp. 17462-17469. 2020
- Radiochemical examination of transthyretin (TTR) brain penetration assisted by iododiflunisal, a TTR tetramer stabilizer and a new candidate drug for AD
Rios, X., Gómez-Vallejo, V., Martín, A., Cossío, U., Morcillo, M.Á., Alemi, M., Cardoso, I., Quintana, J., Jiménez-Barbero, J., Cotrina, E.Y., Valencia, G., Arsequell, G., Llop, J.
Scientific reports, 9 (1), p. 13672. 2019
- Atorvastatin in PLGA-PEG Nanoparticles Derivatized with the HIV-TAT Peptide Protects Neuronal Cultures in an Oxygen-Glucose Deprivation (OGD) Model
Angel Cespedes, Maria Jose Perez, Maria Jose Gomara, Francisco Wandosell, Isabel Haro
Model. Am J Nanotechnol Nanomed. 2018; 1(2): 055-063.
- Benzyl-2-Acetamido-2-Deoxy-α-d-Galactopyranoside Increases Human Immunodeficiency Virus Replication and Viral Outgrowth Efficacy In Vitro.
Olvera A, Martinez JP, Casadellà M, Llano A, Rosás M, Mothe B, Ruiz-Riol M, Arsequell G, Valencia G, Noguera-Julian M, Paredes R, Meyerhans A, Brander C.
Front Immunol. 2018, 26; 8:2010.
- Insights on the Interaction between Transthyretin and Aβ in Solution. A Saturation Transfer Difference (STD) NMR Analysis of the Role of Iododiflunisal.
Gimeno A.; Santos, L. M.; Alemi, M.; Rivas, J.; Blasi, D.; Cotrina, .Y.; Llop, J.; Valencia, G.; Cardoso, I.; Quintana, J.; Arsequell, G.; Jiménez-Barbero, J.
- Med. Chem. 2017, 60, 5749-5758.
- Role of the sugar moiety on the opioid receptor binding and conformation of a series of enkephalin neoglycopeptides.
Rosa M, Gonzalez-Nunez V, Barreto-Valer K, Marcelo F, Sánchez-Sánchez J, Calle LP, Arévalo JC, Rodríguez RE, Jiménez-Barbero J, Arsequell G, Valencia G.
Bioorg Med Chem. 2017, 25, 2260-2265.
- Tuning transthyretin amyloidosis inhibition properties of iododiflunisal by combinatorial engineering of the nonsalicylic ring substitutions.
Vilaró M, Nieto J, La Parra JR, Almeida MR, Ballesteros A, Planas A, Arsequell G, Valencia G.
ACS Comb. Sci. 2015, 17, 32-38.
- Optimized Proteomic Mass Spectrometry Characterization of Recombinant Human μ-Opioid Receptor Functionally Expressed in Pichia pastoris Cell Lines.
Rosa M, Bech-Serra JJ, Canals F, Zajac JM, Talmont F, Arsequell G, Valencia G
- Proteome Res. 2015, 14, 3162-3173.
- Influence of polar side chains modifications on the dual enkephalinase inhibitory activity and conformation of human opiorphin, a pain perception related peptide.
Rosa M, Marcelo F, Calle LP, Rougeot C, Jiménez-Barbero J, Arsequell G, Valencia G.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 5190-5193.
- Transthyretin Stabilization by Iododiflunisal Promotes Amyloid- Peptide Clearance, Decreases its Deposition, and Ameliorates Cognitive Deficits in an Alzheimer's Disease Mouse Model.
Ribeiro CA, Oliveira SM, Guido LF, Magalhães A, Valencia G, Arsequell G, Saraiva MJ, Cardoso I.
J. Alzheimer´s Dis. 2014, 39, 357-370.
- Modulation of the Fibrillogenesis Inhibition Properties of Two Transthyretin Ligands by Halogenation
Cotrina EY, Pinto M, Bosch L, Vilà M, Blasi D, Quintana J, Centeno NB, Arsequell G, Planas A, Valencia G.
J. Med. Chem. 2013, 56, 9110-9121.
- Methods to Evaluate the Inhibition of TTR Fibrillogenesis Induced by Small Ligands.
Arsequell G, Planas A.
Curr. Med. Chem. 2012, 19, 2343-2355.
- Structure-activity relationship study of opiorphin, a human dual ectopeptidase inhibitor with antinociceptive properties.
Rosa M, Arsequell G, Rougeot C, Calle LP, Marcelo F, Pinto M, Centeno NB, Jiménez-Barbero J, Valencia G.
J. Med. Chem. 2012, 55, 1181-1188.
